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Epigenetica

L’epigenetica è una branca della genetica di recente sviluppo basato su un nuovo modello interpretativo delle correlazioni tra genotipo (corredo genetico), fenotipo (insieme delle caratteristiche proprie di ogni individuo) ed ambiente. Si occupa dei cambiamenti ereditabili nelle funzioni del genoma senza che ci siano modifiche nella sequenza del DNA. Vari fattori ambientali sia “tossici” che “stressanti” che hanno effetto sul prodotto del concepimento, agiscono con meccanismo epigenetico.

Agenti Teratogeni Ambientali

Sono considerati agenti teratogeni tutti quegli elementi in grado di causare malformazioni congenite non ereditarie:
– sostanze chimiche 
– farmaci e droghe 
– agenti biologici 
– fattori fisici (radiazioni)
– fattori nutrizionali e metabolici 
– maternal stressors
Si definiscono mutagene le sostanze che interagiscono con il DNA e producono difetti genetici ereditari. 
Gran parte delle sostanze con effetti teratogeni e mutageni sono anche carcinogene nella vita postnatale.

Sostanze chimiche

INQUINANTI ORGANICI (a base di carbonio) ed INORGANICI (privi di carbonio): bifenilpoliclorurati (PCB), idrocarburi policiclici aromatici (IPA), trialometani (THM), policlorodibenzofurani (PCDF), esaclorofene ed esaclorobenzene, diossina, DDT, etc….

Sono presenti in solventi, fertilizzanti, insetticidi, farmaci, fitofarmaci, rifiuti tossici, combustibili, propellenti, armi, utilizzati nelle lavorazioni industriali, in agricoltura, nell’allevamento, nello smaltimento rifiuti, nella cottura domestica del cibo, nella produzione di energia, nei trasporti e durante le guerre; si diffondono nell’aria, nell’acqua e negli alimenti. Alcuni come PCB, DDT e diossine, poco degradabili e con elevata stabilità chimica noti come “Persistent Organic Pollutants”, resistono a lungo (anche più di 20 anni) nell’ambiente e negli organismi viventi e l’ingresso nella catena alimentare è favorito dall’accumulo nel suolo e nei sedimenti marini e lacustri dove vengono assorbiti dagli organismi più piccoli, nutrimento per gli animali più grandi che sempre con l’alimentazione poi, arrivano all’uomo concentrandosi nel tessuto adiposo (biomagnificazione). Oggi l’uso dei prodotti noti per essere dannosi è decisamente ridotto rispetto al passato, almeno nei paesi ad alto sviluppo, ma la loro immissione in natura però può avvenire lo stesso:
1. in maniera accidentale nella fase di trasporto e stoccaggio,
2. con la commercializzazione incontrollata nei paesi a basso sviluppo,
3. durante le guerre, con l’utilizzo di armi che liberano residui tossici.
4. con l’utilizzo di combustibili inquinanti per la cottura del cibo domestico (40% della popolazione mondiale è esposta a questo rischio),

Gli idrocarburi prodotti sia dalla combustione del carbon fossile e sia dalla raffinazione del petrolio, hanno effetto mutageno e teratogeno; le conseguenze per il feto sono cardiopatie, gastroschisi, e malformazioni del sistema nervoso. In Cina, nelle aree ricche di miniere di carbone, viene riportato un aumento del rischio di anencefalia e spina bifida addirittura del 450%. Anche per le anidridi SOx (solforosa SO2 e solforica SO3), principali inquinanti gassosi a base di zolfo derivanti dalla combustione di combustibili fossili, (ma anche dalle eruzioni vulcaniche e dalle industrie termoelettriche, chimiche e petrolchimiche), sono riportate correlazioni con le cardiopatie. 

METALLI 
– mercurio. Per l’OMS è tra le 10 sostanze chimiche più tossiche. Deriva da attività industriali e minerarie contaminanti la flora ittica e nel 2013 è stato raggiunto un accordo globale per ridurne drasticamente la presenza nell’ambiente. La principale sorgente espositiva è il consumo di pesce con alti livelli di mercurio. Il metallo attraversa facilmente la placenta accumulandosi nel sistema nervoso; può dare: danno cerebrale e disturbi neurologici, cognitivi e comportamentali. 
– arsenico. Agente mutageno, teratogeno e cancerogeno trasportato nell’ambiente dall’acqua. Le sorgenti espositive sono: -alcuni prodotti ittici (crostacei e molluschi), -acqua potabile (particolarmente in India e Bangladesh), -insediamenti antropici nei pressi di fonderie, -contatto con antiparassitari e legni trattati. Si comporta da interferente endocrino e può agire sia direttamente sul DNA che con meccanismo epigenetico. 
– piombo. Presente in abbondanza nell’ambiente e nei luoghi di lavoro. Nel feto sono pericolose dosi più basse rispetto all’adulto; l’esposizione prenatale può associarsi ad aborto, nascite premature, anomalie fetali e disturbi neuro-comportamentali

Farmaci

Le tragedie passate hanno decisamente aumentato le precauzioni per l’assunzione dei farmaci in gravidanza, ed oggi il rischio teratogeno per l’esposizione ai farmaci è considerato basso, < all’1%, nei paesi ad alto sviluppo dove la tutela della donna in gravidanza e la valutazione del rapporto rischio-beneficio dei farmaci sono temi rilevanti sia in ottica di prevenzione delle AC, sia per gli aspetti emotivi legati alla percezione del rischio da parte della gestante. 

Purtroppo però il problema della tossicità dei farmaci in gravidanza è molto meno “sentito” e studiato nei paesi a basso sviluppo. 
In ogni caso documentare con certezza la teratogenicità di un farmaco è ancora un problema di non facile soluzione, soprattutto se la sua presenza sul mercato è di breve durata; la tossicità farmacologica per il feto viene tuttora identificata grazie a singole segnalazioni documentabili, e confermate poi ma non sempre, da indagini epidemiologiche retrospettive più ampie. 

Principali farmaci ufficialmente riconosciuti come teratogeni e più frequenti AC ad essi correlate: 
– Talidomide, utilizzato come tranquillante è stato ritirato poi dal commercio dopo 7 anni nel 1962 per la sua tossicità nel feto (focomelia). Oggi è ancora impiegato nel mieloma multiplo, nella lebbra, nel LES e nel morbo di Chron per la sua azione di inibitore dell’angiogenesi. 
– Retinoidi. derivati sintetici della vitamina A usati nel trattamento dell’acne grave; possono essere tossici per il feto anche con singola dose ed a distanza di un mese dalla fine di un trattamento prolungato: aborti, anomalie craniofacciali, cardiovascolari e del sistema nervoso, aplasia timica. 
– Antipertensivi, ACE inibitori/sartani sono tra i più prescritti principi attivi a rischio teratogeno: malformazioni cardiovascolari e del sistema nervoso. 
– Antibiotici. La maggior parte attraversa la placenta e per l’80% di essi il rischio di tossicità fetale è basso; nella I°-2° settimana causano aborto e nel I° trimestre malformazioni strutturali. Tetracicline: difetti del tubo neurale, palatoschisi ed anomalie congenite multiple, Sulfamidici: aborti, malformazioni urinare e del sistema cardiovascolare, Aminoglicosidici: ototossicità e nefrotossicità,. 
– Anticoagulanti. I cumarinici hanno un rischio teratogeno tra 10-25%; possono causare:, anomalie oculari, difetti di ossificazione e del sistema nervoso centrale, ritardi di crescita e mortalità perinatale. 
– Chemioterapici ed Immunosoppressori: determinano aborti e malformazioni di vario tipo in tutti gli organi ed apparati del corpo, a causa della loro azione di ostacolo alla replicazione ed al metabolismo delle cellule embrio-fetali. 14-17% è la percentuale di rischio teratogeno 
– Ormoni estrogeni ed androgeni; causano rispettivamente di femminilizzazione nei feti maschi e virilizzazione nei feti femmine 
– Antitiroidei; 8-10% è la loro percentuale di rischio teratogeno; possono causare malformazioni urinarie, atresia delle coane, atresia esofagea, onfalocele, anomalie del dotto onfalomesenterico ed aplasia cutis 
– Antinfiammatori non steroidei (FANS); indometacina è la più studiata; nel 1° trimestre non aumenta rischio teratogeno, ma nel 2°-3° trimestre: Oligoidramnios, Chiusura precoce Dotto di Botallo, Emorragia intracranica, Enterocolite necrotizzante. 
– Anticonvulsivanti; Madri che assumono terapie anticonvulsive hanno un rischio 10 volte maggiore di avere figli con Labio-palatoschisi rispetto a madri non epilettiche. acido valproico: malformazioni cardiache, craniofacciali, del tubo neurale, degli arti e disturbi comportamentali
– Farmaci Psicotropi; benzodiazepine: prematurità, malf. craniofacciali, cardiovascolari e disturbi comportamentali litio: malformazioni cardiovascolari, 
– Farmaci Antiretrovirali; hanno tutti un potenziale teratogeno e sono classificati in classe C della categorizzazione FDA

Droghe

L’alcool attraversa facilmente la placenta; è tra le sostanze più abusate. Può causare danni fetali di vario tipo e grado attraverso un meccanismo di ipo-ossigenazione dei tessuti: ritardo di crescita, anomalie cardiache ed alterazioni scheletriche e cranio-facciali. Anche il fumo assunto con continuità durante la gravidanza può influire negativamente sullo sviluppo embrionale: basso peso alla nascita, mortalità pre-natale e post-natale, cardiopatie. La mariyuana rallenta la crescita fetale e può dare basso peso alla nascita. La cocaina inibisce la conduzione nervosa; può causare microcefalia, malformazioni ossee, cardiache, uro-genitali, anomalie muscolari (specie dei muscoli addominali), prematurità e disturbi neuro-comportamentali.
Eroina e Metadone: disturbi comportamentali

Fattori fisici

Radiazioni  Ionizzanti. Sono agenti teratogeni, mutageni e cancerogeni; derivano dalla diagnostica a raggi X e dalla radioterapia, dalla produzione di energia nucleare, da armi atomiche e dal fallout nucleare (Iodio-131, uranio). L’esposizione ad elevati livelli di radiazioni danneggia il DNA cellulare e più precisamente gli acidi nucleici dove è contenuta l’informazione genetica; i danni possono essere prodotti o direttamente dalle radiazioni incidenti o indirettamente dalle aggressioni chimiche generate dall’interazione delle radiazioni con le molecole di acqua contenute nei tessuti. Le malformazioni che ne conseguono sono eterogenee, in tutti gli organi ed apparati, ed in genere molto gravi.

Anche l’esposizione delle cellule germinali (sperma ed ovuli) alle radiazioni comporta un aumento del rischio di difetti genetici nella prole.

Agenti Biologici

Gli effetti teratogeni causati da virus, batteri, funghi e parassiti sono tra i più noti dal un punto di vista fisiopatologico e clinico. 
Gli agenti più frequentemente coinvolti sono: toxoplasma (parassita degli animali domestici), rosolia, citomegalovirus, herpex virus inclusa varicella, (tutti raggruppati nel complesso TORCH), virus del morbillo, parvovirus, virus zika ed alcuni batteri, sifilide, listeria, salmonella e stafilococco. 
La diagnosi viene documentata dosando gli anticorpi specifici; le conseguenze variano tra aborto, ritardo di sviluppo, e malformazioni. 
-Sifilide e Toxoplasma possono causare idrocefalia.
-Varicella danni oculari e cerebrali, disturbi cognitivi, atrofia muscolare ed ipoplasia degli arti. Il rischio teratogeno è del 20%:
– Nel caso della rosolia la scoperta degli effetti fetali dell’infezione risale al 1941: aborto se l’infezione è precoce, cataratta ed anomalie cardiache se entro i primi due mesi, sordità nel terzo mese. 
– Il primo caso di embriopatia per infezione materna da virus Zika è stato documentato nel 2015 in Brasile. Il virus, trasmesso dalla zanzara Aedes, causa soprattutto microcefalia. Dal 2015 sono state registrate drammatiche epidemie di neonati con microcefalia in vari paesi dove la zanzara è endemica. Le epidemie sono state attribuite dall’OMS al virus Zika, ma questa valutazione è stata contestata presto da varie associazioni di medici sud-americani che hanno invece puntato il dito sulle strategie per il controllo chimico della zanzara Aedes. Nei 18 mesi precedenti alle epidemie infatti, un insetticida chimico in grado di ridurre il potenziale riproduttivo degli insetti, il pyriproxyfen, era stato nebulizzato sui bacini idrici che fornivano acqua potabile alle popolazioni; alla base delle contestazioni inoltre, c’era anche il fatto che in precedenti epidemie di Zika (2007) non erano stati registrati effetti teratogeni nonostante che nelle aree endemiche il 75% della popolazione risultasse infetto. 

Fattori metabolici e Nutrizionali

La Denutrizione e la Malnutrizione materna possono avere effetto teratogeno sull’embrione/feto. Il corretto sviluppo embrio-fetale infatti, necessita di un apporto calorico e nutrizionale aumentato all’incirca del 20%, ed equilibrato sia per quel che riguarda protidi, glucidi e lipidi, che per sali minerali e vitamine: 
– la carenza di calcio porta ad inadeguato sviluppo scheletrico; 
– la carenza di acido folico può danneggiare il sistema emopietico e lo sviluppo del tubo neurale favorendo l’insorgenza di spina bifida; 
– la carenza di vitamina B12 danneggia lo sviluppo del sistema nervoso 
– carenza di zinco è associata al rischio di difetti del tubo neurale 
– la carenza di vitamina A, molto frequente nei paesi a basso sviluppo, può provocare malformazioni, difficoltà cognitive e sensibilità alle infezioni; anche un eccesso di vitamina A può avere effetto teratogeno.
Inoltre anche gli squilibri metabolici secondari a malattie materne quali diabete, ipo ed ipe-tiroidismo e neoplasie virilizzanti possono essere tossici per il feto.

Maternal Stressors

Qualsiasi forma di stress emozionale della madre in gravidanza: apprensione, ansia, paura…, da un lato provoca maggiore afflusso di sangue verso il cuore, il cervello e le zone periferiche del corpo, riducendo il flusso ematico al feto, e dall’altro stimola la produzione di ormoni specifici in grado di superare la placenta; tutto ciò può avere conseguenze teratogene sul nascituro: