Glossario

Indice

Malformazioni Complesse trattate da Surgery For Children

Premesse

– Nei paesi poveri ed a basso sviluppo sono “frequenti” le malformazioni considerate “rare” in occidente.

– Gli interventi eseguiti nelle missioni intensive sono elettivi, finalizzati alla formazione del personale sanitario, in ottica di sviluppo sostenibile. La chirurgia neonatale è svolta occasionalmente.

– Le nuove tecnologie ed in particolare la laparoscopia sono da inserire con prudenza, dal momento che, in contesti non appropriati, possono causare piĂą danni che benefici.

Malformazioni Gastrointestinali

Malformazione ano-rettale (MAR) o Ano Imperforato

Manca l’apertura anale nel perineo ed i neonati non possono espellere le feci. L’intestino può terminare a fondo cieco a qualche cm dalla cute perineale; più spesso sviluppa connessioni anomale (nel maschio con le vie urinarie e nella femmina con vulva o vagina). Una colostomia temporanea in urgenza è indispensabile per risolvere l’ostruzione; la ricostruzione dell’ano avverrà nei mesi successivi in elezione.

Megacolon Agangliare (morbo di Hirschsprung)

Malattia congenita caratterizzata dall’assenza dei gangli nervosi della parete intestinale (nel 75% a livello del sigma-retto). I gangli regolano innervazione e peristalsi e la loro assenza comporta gravi disturbi della motilità intestinale; le feci si accumulano al di sopra del tratto aperistaltico agangliare causando una abnorme dilatazione del colon. I sintomi si manifestano più frequentemente alla nascita o nei primi mesi di vita.

Difetti della parete addominale: Onfalocele e Gastroschisi

Lo sviluppo della parete addominale può essere incompleto ed in tal caso gli organi endoaddominali si sviluppano all’esterno sin dalla vita intrauterina. Nell’Onfalocele: il difetto è al centro della parete addominale e gli organi sono ricoperti da una sottile membrana; il cordone ombelicale è al centro della membrana. Nella Gastroschisi: il difetto è a destra dell’ombelico e le anse intestinali, non protette da nessuna membrana, possono essere danneggiate già in utero per l’esposizione al liquido amniotico. Entrambe le anomalie sono diagnosticabili in epoca prenatale.

Ernia Iatale

Lo stomaco, o più frequentemente una parte di esso, è risalito in torace attraverso un’apertura del diaframma (iato esofageo); si associa a reflusso gastro-esofageo da incontinenza dello sfintere esofageo inferiore.

Atresie intestinali

Mancano uno o più tratti del canale alimentare (duodeno, digiuno, ileo, colon) per cui è impedita la normale progressione del liquido intestinale. Si manifestano come occlusioni intestinali neonatali.

Atresia dell'esofago

Nella forma più frequente l’esofago è diviso in due monconi: uno collegato alla bocca che termina a fondo cieco, e l’altro, collegato in modo anomalo alla trachea, che arriva allo stomaco; la discontinuità dell’esofago non consente la fisiologica progressione di saliva/latte dalla bocca allo stomaco. Si manifesta alla nascita; la diagnosi prenatale è possibile solo nel 20%.

Malformazioni Uro-Genitali

Ipospadia

E’ la più frequente malformazione dei genitali maschili; coinvolge sia il pene che l’uretra.
Il pene è curvo in maniera più o meno pronunciata e l’uretra è corta con il meato che non arriva all’apice del glande ma raggiunge un punto variabile tra glande e perineo. In rapporto alla sede del meato l’ipospadia è: glandulare (meno severa), peniena, scrotale e perineale (più severa). Le forme più gravi rientrano tra le ambiguità genitali.

Genitali Ambigui

Le caratteristiche dei genitali esterni non consentono una sicura attribuzione del sesso; le malformazioni con queste caratteristiche rientrano nel capitolo dei Disordini dello Sviluppo Sessuale.

Agenesia/ Atresia Vaginale

Assenza totale o parziale della vagina, spesso associata anche ad anomalie dell’utero, delle ovaie e delle tube. La malformazione rientra in varie sindromi, malattie genetiche e malattie endocrine.

Epispadia

Altra malformazione che riguarda l’uretra ed il pene insieme: il meato uretrale è sulla faccia dorsale dell’asta in un punto variabile tra il pube ed il glande, ed il pene è curvo dorsalmente in maniera più o meno pronunciata. Nelle forme gravi l’apertura completa dell’uretra fino al collo vescicale è causa di incontinenza urinaria totale.

Estrofia vescicale

Malformazione complessa caratterizzata da incompleto sviluppo della parete addominale inferiore e dalla mancata saldatura della sinfisi pubica. La vescica non ha sviluppato la normale forma sferica ma si presenta come una placca mucosa aperta all’esterno a causa della mancata fusione della sua parete anteriore, su cui emergono gli sbocchi ureterali. Uretra, e pene o clitoride, sono sempre coinvolti, aperti sulla linea mediana in continuità con la vescica.
Le conseguenze cliniche riguardano continenza urinaria ed attivitĂ  sessuale.

Valvole dell’Uretra Posteriore

Presenza di due pliche mucose a livello dell’uretra posteriore che ostacolano il deflusso urinario. Le forme più severe si presentano in utero od in epoca neonatale con severa dilatazione delle vie urinarie ed insufficienza renale. Le forme meno gravi si manifestano più tardi con getto minzionale sottile, perdite urinarie ed infezioni ricorrenti.

Idronefrosi

Dilatazione renale dovuta ad un ostacolo al passaggio delle urine nella giunzione tra pelvi ed uretere.

Reflusso vescico-ureterale

Gli sbocchi dell’uretere in vescica sono anomali e questo comporta la risalita delle urine presenti in vescica di risalire fino al rene attraverso una giunzione uretero-vescicale incompetente. Primo segno della malformazione sono le infezioni urinarie che se mal curate portano al danno renale.

Altre Malformazioni

Criptorchidismo

Il testicolo non raggiunge lo scroto ma è fermo in posizione più alta, inguinale od addominale.

Angiomi superficiali

Anomalie vascolari congenite di cute e sottocute, dal caratteristico colore rosso vinoso a comparsa nelle prime settimane di vita. In talune sedi possono dare problemi estetici o funzionali che richiedono trattamento (medico o chirurgico).

Linfangioma

Anomalia del sistema linfatico caratterizzato dalla presenza di tumefazioni di vario tipo a sede cervicale, ascellare, toracico ed a livello degli arti, responsabili di problemi estetici o funzionali.

Altri termini

Epigenetica

L’epigenetica è una branca della genetica di recente sviluppo basato su un nuovo modello interpretativo delle correlazioni tra genotipo (corredo genetico), fenotipo (insieme delle caratteristiche proprie di ogni individuo) ed ambiente. Si occupa dei cambiamenti ereditabili nelle funzioni del genoma senza che ci siano modifiche nella sequenza del DNA. Vari fattori ambientali sia “tossici” che “stressanti” che hanno effetto sul prodotto del concepimento, agiscono con meccanismo epigenetico.

Agenti Teratogeni Ambientali

Sono considerati agenti teratogeni tutti quegli elementi in grado di causare malformazioni congenite non ereditarie:
– sostanze chimiche 
– farmaci e droghe 
– agenti biologici 
– fattori fisici (radiazioni)
– fattori nutrizionali e metabolici 
– maternal stressors
Si definiscono mutagene le sostanze che interagiscono con il DNA e producono difetti genetici ereditari. 
Gran parte delle sostanze con effetti teratogeni e mutageni sono anche carcinogene nella vita postnatale.

Sostanze chimiche

INQUINANTI ORGANICI (a base di carbonio) ed INORGANICI (privi di carbonio): bifenilpoliclorurati (PCB), idrocarburi policiclici aromatici (IPA), trialometani (THM), policlorodibenzofurani (PCDF), esaclorofene ed esaclorobenzene, diossina, DDT, etc….

Sono presenti in solventi, fertilizzanti, insetticidi, farmaci, fitofarmaci, rifiuti tossici, combustibili, propellenti, armi, utilizzati nelle lavorazioni industriali, in agricoltura, nell’allevamento, nello smaltimento rifiuti, nella cottura domestica del cibo, nella produzione di energia, nei trasporti e durante le guerre; si diffondono nell’aria, nell’acqua e negli alimenti. Alcuni come PCB, DDT e diossine, poco degradabili e con elevata stabilità chimica noti come “Persistent Organic Pollutants”, resistono a lungo (anche più di 20 anni) nell’ambiente e negli organismi viventi e l’ingresso nella catena alimentare è favorito dall’accumulo nel suolo e nei sedimenti marini e lacustri dove vengono assorbiti dagli organismi più piccoli, nutrimento per gli animali più grandi che sempre con l’alimentazione poi, arrivano all’uomo concentrandosi nel tessuto adiposo (biomagnificazione). Oggi l’uso dei prodotti noti per essere dannosi è decisamente ridotto rispetto al passato, almeno nei paesi ad alto sviluppo, ma la loro immissione in natura però può avvenire lo stesso:
1. in maniera accidentale nella fase di trasporto e stoccaggio,
2. con la commercializzazione incontrollata nei paesi a basso sviluppo,
3. durante le guerre, con l’utilizzo di armi che liberano residui tossici.
4. con l’utilizzo di combustibili inquinanti per la cottura del cibo domestico (40% della popolazione mondiale è esposta a questo rischio),

Gli idrocarburi prodotti sia dalla combustione del carbon fossile e sia dalla raffinazione del petrolio, hanno effetto mutageno e teratogeno; le conseguenze per il feto sono cardiopatie, gastroschisi, e malformazioni del sistema nervoso. In Cina, nelle aree ricche di miniere di carbone, viene riportato un aumento del rischio di anencefalia e spina bifida addirittura del 450%. Anche per le anidridi SOx (solforosa SO2 e solforica SO3), principali inquinanti gassosi a base di zolfo derivanti dalla combustione di combustibili fossili, (ma anche dalle eruzioni vulcaniche e dalle industrie termoelettriche, chimiche e petrolchimiche), sono riportate correlazioni con le cardiopatie. 

METALLI 
– mercurio. Per l’OMS è tra le 10 sostanze chimiche piĂą tossiche. Deriva da attivitĂ  industriali e minerarie contaminanti la flora ittica e nel 2013 è stato raggiunto un accordo globale per ridurne drasticamente la presenza nell’ambiente. La principale sorgente espositiva è il consumo di pesce con alti livelli di mercurio. Il metallo attraversa facilmente la placenta accumulandosi nel sistema nervoso; può dare: danno cerebrale e disturbi neurologici, cognitivi e comportamentali. 
– arsenico. Agente mutageno, teratogeno e cancerogeno trasportato nell’ambiente dall’acqua. Le sorgenti espositive sono: -alcuni prodotti ittici (crostacei e molluschi), -acqua potabile (particolarmente in India e Bangladesh), -insediamenti antropici nei pressi di fonderie, -contatto con antiparassitari e legni trattati. Si comporta da interferente endocrino e può agire sia direttamente sul DNA che con meccanismo epigenetico. 
– piombo. Presente in abbondanza nell’ambiente e nei luoghi di lavoro. Nel feto sono pericolose dosi piĂą basse rispetto all’adulto; l’esposizione prenatale può associarsi ad aborto, nascite premature, anomalie fetali e disturbi neuro-comportamentali

Farmaci

Le tragedie passate hanno decisamente aumentato le precauzioni per l’assunzione dei farmaci in gravidanza, ed oggi il rischio teratogeno per l’esposizione ai farmaci è considerato basso, < all’1%, nei paesi ad alto sviluppo dove la tutela della donna in gravidanza e la valutazione del rapporto rischio-beneficio dei farmaci sono temi rilevanti sia in ottica di prevenzione delle AC, sia per gli aspetti emotivi legati alla percezione del rischio da parte della gestante. 

Purtroppo però il problema della tossicità dei farmaci in gravidanza è molto meno “sentito” e studiato nei paesi a basso sviluppo. 
In ogni caso documentare con certezza la teratogenicità di un farmaco è ancora un problema di non facile soluzione, soprattutto se la sua presenza sul mercato è di breve durata; la tossicità farmacologica per il feto viene tuttora identificata grazie a singole segnalazioni documentabili, e confermate poi ma non sempre, da indagini epidemiologiche retrospettive più ampie. 

Principali farmaci ufficialmente riconosciuti come teratogeni e più frequenti AC ad essi correlate: 
– Talidomide, utilizzato come tranquillante è stato ritirato poi dal commercio dopo 7 anni nel 1962 per la sua tossicitĂ  nel feto (focomelia). Oggi è ancora impiegato nel mieloma multiplo, nella lebbra, nel LES e nel morbo di Chron per la sua azione di inibitore dell’angiogenesi. 
– Retinoidi. derivati sintetici della vitamina A usati nel trattamento dell’acne grave; possono essere tossici per il feto anche con singola dose ed a distanza di un mese dalla fine di un trattamento prolungato: aborti, anomalie craniofacciali, cardiovascolari e del sistema nervoso, aplasia timica. 
– Antipertensivi, ACE inibitori/sartani sono tra i piĂą prescritti principi attivi a rischio teratogeno: malformazioni cardiovascolari e del sistema nervoso. 
– Antibiotici. La maggior parte attraversa la placenta e per l’80% di essi il rischio di tossicitĂ  fetale è basso; nella I°-2° settimana causano aborto e nel I° trimestre malformazioni strutturali. Tetracicline: difetti del tubo neurale, palatoschisi ed anomalie congenite multiple, Sulfamidici: aborti, malformazioni urinare e del sistema cardiovascolare, Aminoglicosidici: ototossicitĂ  e nefrotossicitĂ ,. 
– Anticoagulanti. I cumarinici hanno un rischio teratogeno tra 10-25%; possono causare:, anomalie oculari, difetti di ossificazione e del sistema nervoso centrale, ritardi di crescita e mortalitĂ  perinatale. 
– Chemioterapici ed Immunosoppressori: determinano aborti e malformazioni di vario tipo in tutti gli organi ed apparati del corpo, a causa della loro azione di ostacolo alla replicazione ed al metabolismo delle cellule embrio-fetali. 14-17% è la percentuale di rischio teratogeno 
– Ormoni estrogeni ed androgeni; causano rispettivamente di femminilizzazione nei feti maschi e virilizzazione nei feti femmine 
– Antitiroidei; 8-10% è la loro percentuale di rischio teratogeno; possono causare malformazioni urinarie, atresia delle coane, atresia esofagea, onfalocele, anomalie del dotto onfalomesenterico ed aplasia cutis 
– Antinfiammatori non steroidei (FANS); indometacina è la piĂą studiata; nel 1° trimestre non aumenta rischio teratogeno, ma nel 2°-3° trimestre: Oligoidramnios, Chiusura precoce Dotto di Botallo, Emorragia intracranica, Enterocolite necrotizzante. 
– Anticonvulsivanti; Madri che assumono terapie anticonvulsive hanno un rischio 10 volte maggiore di avere figli con Labio-palatoschisi rispetto a madri non epilettiche. acido valproico: malformazioni cardiache, craniofacciali, del tubo neurale, degli arti e disturbi comportamentali
– Farmaci Psicotropi; benzodiazepine: prematuritĂ , malf. craniofacciali, cardiovascolari e disturbi comportamentali litio: malformazioni cardiovascolari, 
– Farmaci Antiretrovirali; hanno tutti un potenziale teratogeno e sono classificati in classe C della categorizzazione FDA

Droghe

L’alcool attraversa facilmente la placenta; è tra le sostanze piĂą abusate. Può causare danni fetali di vario tipo e grado attraverso un meccanismo di ipo-ossigenazione dei tessuti: ritardo di crescita, anomalie cardiache ed alterazioni scheletriche e cranio-facciali. Anche il fumo assunto con continuitĂ  durante la gravidanza può influire negativamente sullo sviluppo embrionale: basso peso alla nascita, mortalitĂ  pre-natale e post-natale, cardiopatie. La mariyuana rallenta la crescita fetale e può dare basso peso alla nascita. La cocaina inibisce la conduzione nervosa; può causare microcefalia, malformazioni ossee, cardiache, uro-genitali, anomalie muscolari (specie dei muscoli addominali), prematuritĂ  e disturbi neuro-comportamentali.
Eroina e Metadone: disturbi comportamentali

Fattori fisici

Radiazioni  Ionizzanti. Sono agenti teratogeni, mutageni e cancerogeni; derivano dalla diagnostica a raggi X e dalla radioterapia, dalla produzione di energia nucleare, da armi atomiche e dal fallout nucleare (Iodio-131, uranio). L’esposizione ad elevati livelli di radiazioni danneggia il DNA cellulare e più precisamente gli acidi nucleici dove è contenuta l’informazione genetica; i danni possono essere prodotti o direttamente dalle radiazioni incidenti o indirettamente dalle aggressioni chimiche generate dall’interazione delle radiazioni con le molecole di acqua contenute nei tessuti. Le malformazioni che ne conseguono sono eterogenee, in tutti gli organi ed apparati, ed in genere molto gravi.

Anche l’esposizione delle cellule germinali (sperma ed ovuli) alle radiazioni comporta un aumento del rischio di difetti genetici nella prole.

Agenti Biologici

Gli effetti teratogeni causati da virus, batteri, funghi e parassiti sono tra i più noti dal un punto di vista fisiopatologico e clinico. 
Gli agenti più frequentemente coinvolti sono: toxoplasma (parassita degli animali domestici), rosolia, citomegalovirus, herpex virus inclusa varicella, (tutti raggruppati nel complesso TORCH), virus del morbillo, parvovirus, virus zika ed alcuni batteri, sifilide, listeria, salmonella e stafilococco. 
La diagnosi viene documentata dosando gli anticorpi specifici; le conseguenze variano tra aborto, ritardo di sviluppo, e malformazioni. 
-Sifilide e Toxoplasma possono causare idrocefalia.
-Varicella danni oculari e cerebrali, disturbi cognitivi, atrofia muscolare ed ipoplasia degli arti. Il rischio teratogeno è del 20%:
– Nel caso della rosolia la scoperta degli effetti fetali dell’infezione risale al 1941: aborto se l’infezione è precoce, cataratta ed anomalie cardiache se entro i primi due mesi, sorditĂ  nel terzo mese. 
– Il primo caso di embriopatia per infezione materna da virus Zika è stato documentato nel 2015 in Brasile. Il virus, trasmesso dalla zanzara Aedes, causa soprattutto microcefalia. Dal 2015 sono state registrate drammatiche epidemie di neonati con microcefalia in vari paesi dove la zanzara è endemica. Le epidemie sono state attribuite dall’OMS al virus Zika, ma questa valutazione è stata contestata presto da varie associazioni di medici sud-americani che hanno invece puntato il dito sulle strategie per il controllo chimico della zanzara Aedes. Nei 18 mesi precedenti alle epidemie infatti, un insetticida chimico in grado di ridurre il potenziale riproduttivo degli insetti, il pyriproxyfen, era stato nebulizzato sui bacini idrici che fornivano acqua potabile alle popolazioni; alla base delle contestazioni inoltre, c’era anche il fatto che in precedenti epidemie di Zika (2007) non erano stati registrati effetti teratogeni nonostante che nelle aree endemiche il 75% della popolazione risultasse infetto. 

Fattori metabolici e Nutrizionali

La Denutrizione e la Malnutrizione materna possono avere effetto teratogeno sull’embrione/feto. Il corretto sviluppo embrio-fetale infatti, necessita di un apporto calorico e nutrizionale aumentato all’incirca del 20%, ed equilibrato sia per quel che riguarda protidi, glucidi e lipidi, che per sali minerali e vitamine: 
– la carenza di calcio porta ad inadeguato sviluppo scheletrico; 
– la carenza di acido folico può danneggiare il sistema emopietico e lo sviluppo del tubo neurale favorendo l’insorgenza di spina bifida; 
– la carenza di vitamina B12 danneggia lo sviluppo del sistema nervoso 
– carenza di zinco è associata al rischio di difetti del tubo neurale 
– la carenza di vitamina A, molto frequente nei paesi a basso sviluppo, può provocare malformazioni, difficoltĂ  cognitive e sensibilitĂ  alle infezioni; anche un eccesso di vitamina A può avere effetto teratogeno.
Inoltre anche gli squilibri metabolici secondari a malattie materne quali diabete, ipo ed ipe-tiroidismo e neoplasie virilizzanti possono essere tossici per il feto.

Maternal Stressors

Qualsiasi forma di stress emozionale della madre in gravidanza: apprensione, ansia, paura…, da un lato provoca maggiore afflusso di sangue verso il cuore, il cervello e le zone periferiche del corpo, riducendo il flusso ematico al feto, e dall’altro stimola la produzione di ormoni specifici in grado di superare la placenta; tutto ciò può avere conseguenze teratogene sul nascituro: